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2024年6月27日，波士頓兒童醫(yī)院神經(jīng)生物學(xué)中心的Beth Stevens團(tuán)隊(duì)的研究人員，在國(guó)際知名期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“ Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain”的研究性論文。研究人員發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞來源的C1q通過整合到神經(jīng)元核糖核蛋白（RNP）復(fù)合物中，以相分離方式調(diào)節(jié)特定mRNA的翻譯，影響衰老大腦的蛋白穩(wěn)態(tài)和認(rèn)知功能。

小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的作用越來越被認(rèn)為是維持大腦健康和功能的關(guān)鍵。作為大腦中的常駐巨噬細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞參與了許多過程，包括免疫監(jiān)測(cè)、突觸修剪和對(duì)損傷或疾病的反應(yīng)。神經(jīng)免疫相互作用介導(dǎo)細(xì)胞間通訊，是大腦關(guān)鍵功能的基礎(chǔ)。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞，通過直接的物理相互作用和分子的分泌來調(diào)節(jié)大腦。一種這樣的分泌因子，補(bǔ)體蛋白C1q，在發(fā)育和疾病模型中都有助于補(bǔ)體介導(dǎo)的突觸消除，但大腦C1q蛋白水平在整個(gè)衰老過程中顯著增加。

C1q作為經(jīng)典補(bǔ)體途徑的啟動(dòng)分子，可介導(dǎo)發(fā)育和疾病相關(guān)的突觸修剪。有意思的是，在衰老的人類和嚙齒動(dòng)物大腦中，C1q蛋白水平顯著上調(diào)，而其他補(bǔ)體蛋白則保持較低水平，表明C1q可能存在不通過經(jīng)典補(bǔ)體途徑、且年齡依賴性的功能。在衰老過程中，C1q累積在整個(gè)大腦實(shí)質(zhì)、突觸和GABA能中間神經(jīng)元。C1q缺失的小鼠（C1qKO）海馬腦區(qū)中突觸可塑性增強(qiáng)，并改善認(rèn)知和記憶衰退，但敲除C1q增強(qiáng)可塑性并不通過補(bǔ)體途徑介導(dǎo)的突觸修剪。在衰老動(dòng)物的皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，C1q分布在神經(jīng)元突觸末端、軸突和樹突內(nèi)，提示C1q的年齡依賴性的功能可能通過神經(jīng)元介導(dǎo)。

在發(fā)育期（5天）、成年期（2-3個(gè)月）和老年期（1年）的小鼠中分離突觸體，用C1q抗體免疫沉淀（C1q-IP）后進(jìn)行質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)C1q蛋白相互作用在衰老過程中發(fā)生了顯著變化，具體表現(xiàn)為，在發(fā)育過程中C1q主要與細(xì)胞外的功能蛋白相互作用，而在衰老過程C1q主要與細(xì)胞內(nèi)的活性蛋白相互作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，C1q富集在核糖體，并與核糖體蛋白R(shí)PL10a相互作用。免疫熒光發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元胞體內(nèi)有明顯的點(diǎn)狀C1q信號(hào)，并且，C1q信號(hào)以衰老依賴的方式，更多地定位于神經(jīng)元。使用神經(jīng)元熒光標(biāo)記核糖體的小鼠，檢測(cè)神經(jīng)元內(nèi)C1q與RNP復(fù)合物的相互作用，發(fā)現(xiàn)C1q信號(hào)與神經(jīng)元RNP復(fù)合物共定位。

這些發(fā)現(xiàn)的意義在于，作者揭示了一種新的，小膠質(zhì)細(xì)胞來源的C1q影響神經(jīng)元功能的機(jī)制。通過整合到RNP復(fù)合物中，C1q可能能夠調(diào)節(jié)特定mRNA的翻譯，從而影響對(duì)神經(jīng)元健康和可塑性至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。這可能對(duì)理解與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性疾病有意義，因?yàn)樵谶@些疾病中經(jīng)常觀察到蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的破壞。

總之，這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)描繪了小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間動(dòng)態(tài)相互作用的畫面，其中C1q是免疫系統(tǒng)和神經(jīng)元系統(tǒng)之間的橋梁。C1q在神經(jīng)元RNP復(fù)合物中的年齡依賴性積累及其對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的影響突出了小膠質(zhì)細(xì)胞在一生中影響神經(jīng)元健康和功能的潛力。這些見解為理解和潛在干預(yù)與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性疾病開辟了新的途徑。

原始文獻(xiàn)

Scott-Hewitt et al., Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain, Cell (2024). https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00639-1