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2024年10月7日，美國紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院和愛因斯坦醫(yī)學(xué)院、英國愛丁堡大學(xué)、澳大利亞西澳大學(xué)、西班牙國家癌癥中心的Julio A. Aguirre-Ghiso團(tuán)隊的研究人員，在國際知名期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Lung-resident alveolar macrophages regulate the timing of breast cancer metastasis”的研究性論文。發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細(xì)胞（AM）會誘導(dǎo)DCC休眠，并且這是由DCC和AM之間的TGF-β2-TGF-βRIII信號傳導(dǎo)介導(dǎo)的，隨著癌細(xì)胞的進(jìn)化，DCC下調(diào)TGF-βRIII表達(dá)，與AM的互作降低，使得其可以逃避免疫控制。

擴(kuò)散性癌細(xì)胞（DCC）可以在癌癥早期擴(kuò)散，并保持休眠狀態(tài)長期存在于其他器官中，直到出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移癥狀，如乳腺擴(kuò)散性癌細(xì)胞可以在肺部中維持長期休眠狀態(tài)，但是其中的機(jī)制仍不清楚。

研究人員首先利用單細(xì)胞RNA-seq檢測了早期和晚期DCC如何影響肺部巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)的肺泡巨噬細(xì)胞（AM）是早期DCC肺部定植時的主要巨噬細(xì)胞類群，這些AM表達(dá)細(xì)胞周期基因，說明具有自我更新潛能，晚期DCC會導(dǎo)致AM的炎癥基因上調(diào)。接下來他們檢測了AM的定位，免疫熒光結(jié)果顯示，DCC定位于肺泡腔中，并且與AM相鄰甚至直接接觸。在小鼠肺部中，AM與DCC物理互作，并誘導(dǎo)間質(zhì)樣（M-like）表型。然后他們利用體外3D共培養(yǎng)模型來檢測AM和早期DCC前體細(xì)胞互作如何影響癌細(xì)胞行為，發(fā)現(xiàn)AM和早期DCC共培養(yǎng)會增加擴(kuò)散性間質(zhì)細(xì)胞樣克隆數(shù)目，并導(dǎo)致生長抑制，表現(xiàn)為克隆形成減少。因此，早期DCC可以在與AM互作后激活間質(zhì)樣和生長停滯程序。他們還檢測了晚期進(jìn)化的癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它們在與AM接觸后雖然仍表現(xiàn)出間質(zhì)樣表型，但并不出現(xiàn)生長抑制。上述結(jié)果表明AM可能創(chuàng)造了一種促進(jìn)DCC休眠的微環(huán)境，作為一種低于癌癥轉(zhuǎn)移的屏障，并可能隨著癌癥的進(jìn)展而逐漸消失，而且早期的DCC可能可以促進(jìn)AM維持這種狀態(tài)。于是研究人員使用荷蘭LIPOSOMA的巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質(zhì)體（貨號：CP-005-005）耗竭/清除了所有的AM細(xì)胞，2周后檢測發(fā)現(xiàn)并不會影響肺部DCC的數(shù)目，但是增殖的DCC數(shù)目顯著增加。因此，敲除AM細(xì)胞可以喚醒沉睡的DCC，促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。

然后他們通過RNA-seq來分析不同細(xì)胞類型之間的配體-受體互作，發(fā)現(xiàn)Osm-Osmr/Lifr和Tgfb-Tgfbr可以調(diào)控AM功能和癌細(xì)胞休眠。然后他們對DCC前體細(xì)胞進(jìn)行了基因編輯，使其編碼三種不同的靶向TGF-βRIII和OSMR的四環(huán)素誘導(dǎo)的shRNA序列，通過尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)敲降TGF-βRIII可以顯著促進(jìn)癌癥肺轉(zhuǎn)移，而敲降OSMR不能喚醒沉睡的DCC。因此，AM是通過TGF-β來誘導(dǎo)DCC休眠的。接著他們發(fā)現(xiàn)晚期DCC與AM的互作顯著降低，并且TGF-βRIII的表達(dá)量也顯著降低，過表達(dá)TGF-βRIII可以恢復(fù)AM對晚期DCC的生長抑制，因此，晚期DCC通過下調(diào)TGF-βRIII和降低與AM的互作來逃避AM誘導(dǎo)的休眠。

因此，該研究結(jié)果表明，肺泡巨噬細(xì)胞可以充當(dāng)乳腺癌轉(zhuǎn)移免疫屏障，誘導(dǎo)并且維持播散至肺部的乳腺癌細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，轉(zhuǎn)化生長因子β2信號傳導(dǎo)下調(diào)，可使癌細(xì)胞能夠克服巨噬細(xì)胞產(chǎn)生癌癥生長抑制作用。該研究結(jié)果為催眠乳腺癌細(xì)胞、避免乳腺癌轉(zhuǎn)移奠定了基礎(chǔ)。

原始文獻(xiàn)

Dalla, Erica et al., Lung-resident alveolar macrophages regulate the timing of breast cancer metastasis, Cell (2024). https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01034-1