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2024年6月5日，弗朗西斯-克里克研究所、倫敦大學(xué)學(xué)院和帝國理工學(xué)院的研究人員，在國際知名期刊Nature（IF：64.8）發(fā)表了題為“ A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2”的研究性論文。研究人員發(fā)現(xiàn)與炎性疾病相關(guān)的基因區(qū)段（chr21q22）如何通過ETS2基因調(diào)控人類炎癥性巨噬細胞的活性，參與疾病的發(fā)生發(fā)展，并闡明和驗證了ETS2基因及其調(diào)控基因的空間表達模式與疾病機制之間的聯(lián)系，為未來的藥物開發(fā)提供了新的靶點。這項研究對于理解炎癥性疾病的分子機制以及開發(fā)新的治療方法具有重要意義。

染色體21q22上的一個間區(qū)區(qū)域（chr21q22）與五種炎癥性疾病有關(guān)，這個區(qū)域因為缺乏編碼基因，最初被認為是“基因沙漠”，但常常包含基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）的顯著位點。為了探索共同的疾病機制，研究者們進行了共定位分析，并確認了每種疾病的遺傳基礎(chǔ)是相同的，這意味著存在一個或多個共同的因果變異，以及一個共享的分子效應(yīng)。

由于這些異質(zhì)性疾病都是免疫介導(dǎo)的，研究者們推斷這個位點必須包含一個在免疫細胞中發(fā)揮作用的遠端增強子。通過分析H3K27ac染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）數(shù)據(jù)，研究者們在這個位點鑒定了一個單核細胞/巨噬細胞特異性的增強子。研究者們接下來試圖確定這個增強子調(diào)控的基因。雖然相關(guān)的位點沒有編碼基因，但之前的研究已經(jīng)突出了幾個附近的候選基因，包括PSMG1、BRWD1和ETS2。利用人類單核細胞的啟動子捕獲Hi-C和表達定量位點（eQTL）數(shù)據(jù)，研究者們發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的位點與ETS2的啟動子有物理交互，并且風(fēng)險等位基因與ETS2表達升高有關(guān)。通過CRISPR-Cas9技術(shù)刪除chr21q22增強子區(qū)域后，研究者們發(fā)現(xiàn)單核細胞在受到炎癥配體刺激時，ETS2的上調(diào)表達顯著減少，證實了這一多效性位點包含一個遠端的ETS2增強子。

ETS2 orchestrates macrophage inflammatory responses

為了更好地描述這種反應(yīng)，研究者們進行了RNA測序，并重新審視了需要ETS2的炎癥通路。值得注意的是，所有這些通路——包括巨噬細胞激活、細胞因子產(chǎn)生、ROS產(chǎn)生、吞噬作用和遷移——都以劑量依賴的方式被ETS2過表達誘導(dǎo)，當(dāng)轉(zhuǎn)染更多的ETS2 mRNA時，每個途徑的富集程度都更大。這表明ETS2在人類巨噬細胞中既是炎癥反應(yīng)的必要條件，也是充分條件，它是效應(yīng)器功能的核心調(diào)節(jié)因子，其失調(diào)與疾病直接相關(guān)。

原始文獻

C. T. Stankey et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07501-1.