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2024年10月23日，美國格拉斯頓學(xué)院Michael Alexanian及其團(tuán)隊，在國際知名期刊Nature（IF：50.5）發(fā)表了題為“  Chromatin Remodeling Drives Immune Cell–Fibroblast Communication in Heart Failure”的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在浸潤的Cx3cr1+巨噬細(xì)胞中，條件刪除轉(zhuǎn)錄共激活因子Brd4可改善小鼠心力衰竭，并顯著降低成纖維細(xì)胞的激活。在Cx3cr1+細(xì)胞中單細(xì)胞染色質(zhì)可及性和BRD4占用分析發(fā)現(xiàn)了的IL-1β附近的一個大增強(qiáng)子，以及一系列基于crispr的缺失揭示了控制IL-1β表達(dá)的精確的應(yīng)力依賴性調(diào)節(jié)元件。分泌的IL-1β激活了轉(zhuǎn)錄因子MEOX1附近的成纖維細(xì)胞依賴性(也稱為p65)增強(qiáng)子，導(dǎo)致人類心臟成纖維細(xì)胞的纖維化反應(yīng)。在體內(nèi)，抗體介導(dǎo)的IL-1β中和可改善心力衰竭患者的心功能和組織纖維化。在Cx3cr1+細(xì)胞中，系統(tǒng)性IL-1β抑制或靶向IL-1β缺失可阻止應(yīng)激誘導(dǎo)的Meox1表達(dá)和成纖維細(xì)胞激活。通過IL-1β闡明特定免疫細(xì)胞亞群和成纖維細(xì)胞之間brd4依賴的串導(dǎo)，揭示了炎癥如何驅(qū)動促纖維化細(xì)胞狀態(tài)，并支持在心臟病和其他以組織重塑為特征的慢性炎癥疾病中調(diào)節(jié)這一過程的策略。

科學(xué)家們早就知道，炎癥和纖維化會在病變器官和正常衰老過程中同時發(fā)生，心臟、肝臟、腎臟和肺臟的纖維化會導(dǎo)致器官不健康的變厚和硬化，從而妨礙其正常功能的發(fā)揮并引起器官衰竭；然而炎癥所發(fā)揮的確切作用，以及其是如何直接引起纖維化的，目前研究人員并不是非常清楚。這項最新研究中，研究人員利用小鼠來追蹤除了成纖維細(xì)胞外，免疫細(xì)胞是如何在心臟病中發(fā)生改變，隨后他們利用名為BET抑制劑的藥物來處理小鼠，此前研究人員發(fā)現(xiàn)這種藥物能預(yù)防動物機(jī)體的纖維化，但卻對其它組織會產(chǎn)生很多副作用，研究人員旨在解析心臟病被治療時細(xì)胞會發(fā)生什么變化，并利用相關(guān)研究結(jié)果開發(fā)適用于人類的更多靶向性療法。

作者利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，探討了壓力過載誘導(dǎo)的心力衰竭過程中，不同心臟細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄動態(tài)變化，以及BET受體抑制劑JQ1的保護(hù)作用。纖維細(xì)胞和髓樣細(xì)胞表現(xiàn)出最強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)，與心功能變化高度相關(guān)。髓樣細(xì)胞中存在一個亞群，表達(dá)細(xì)胞因子、趨化因子等促炎基因，并且這些基因在心力衰竭時上調(diào)，JQ1處理后下調(diào)。細(xì)胞亞群分析發(fā)現(xiàn)，JQ1抑制了來源于循環(huán)的單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞，而對組織固有性巨噬細(xì)胞無影響。JQ1處理可下調(diào)髓樣細(xì)胞中與炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，如細(xì)胞因子和趨化因子的生成及巨噬細(xì)胞激活等。總之，該研究從單細(xì)胞水平揭示心力衰竭發(fā)生過程中不同心臟細(xì)群的轉(zhuǎn)錄動態(tài)變化，并發(fā)現(xiàn)BET抑制劑JQ1通過調(diào)控促炎性髓樣細(xì)胞亞群發(fā)揮心臟保護(hù)作用

巨噬細(xì)胞是一種在誘發(fā)炎癥方面扮演著中樞性角色的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。早在2021年，研究人員發(fā)現(xiàn)，在成纖維細(xì)胞中，開啟名為MEOX1的基因就能通過激活細(xì)胞來誘發(fā)纖維化發(fā)生，然而，科研人員并不知道成纖維細(xì)胞是如何感知心臟中的壓力從而被激活的。這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心臟處于疾病狀態(tài)時，調(diào)節(jié)性基因Brd4就會在巨噬細(xì)胞中被開啟，從而就會促使免疫細(xì)胞產(chǎn)生信號分子IL-1β，當(dāng)其與鄰近成纖維細(xì)胞發(fā)生相互作用時，IL-1β蛋白就會激活成纖維細(xì)胞中的“主開關(guān)”MEOX1，如今研究人員已經(jīng)將其與纖維化過程聯(lián)系了起來。研究者Padmanabhan說道，我們能夠準(zhǔn)確闡明巨噬細(xì)胞中炎性發(fā)生的位置以及其是如何影響纖維化過程的，理解整個事件鏈或能幫助我們從多個角度更早地干預(yù)這一過程并尋找更好地方法來預(yù)防患者機(jī)體纖維化的發(fā)生。實際上，研究人員通過對小鼠進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，阻斷包括Brd4和IL-1β的巨噬細(xì)胞纖維化通路中的不同步驟或能幫助減緩患心臟病動物機(jī)體的心臟纖維化發(fā)生。

此外，由于IL-1β在驅(qū)動全身炎癥發(fā)生中還扮演著其它角色，如今研究人員已經(jīng)開發(fā)出了能阻斷多種疾病中IL-1β活性的藥物，包括癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病等，但要確定是否這些藥物會影響心臟或其它器官中的纖維化，或許還需要后期研究人員進(jìn)行其它的研究。最后研究者表示，如今我們知道了所參與的信號通路，這或許就能幫助我們開發(fā)出靶向性藥物來阻斷纖維化發(fā)生，同時還能阻斷免疫系統(tǒng)的積極性效應(yīng)，比如抵御感染等。

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原始文獻(xiàn)

Alexanian, M., Padmanabhan, A., Nishino, T. et al. Chromatin remodelling drives immune cell–fibroblast communication in heart failure. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-08085-6