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近百年來，基于德國著名醫(yī)學家、諾貝爾獎獲得者Otto Warburg在1922年的研究：癌細胞以非常高的速率消耗葡萄糖，無論是否有充足的氧氣，癌細胞糖酵解都很活躍。這是近百年來開發(fā)和完善的癌癥代謝經(jīng)典理論。而最近來自范德堡大學的一項最新研究則認為，癌細胞本身并不是罪魁禍首，這顛覆了癌癥代謝經(jīng)典模型。人們一直認為癌細胞以非常高的速率消耗葡萄糖，而近期范德堡大學的一項研究卻發(fā)現(xiàn)：高速消耗葡萄糖的罪魁禍首并非癌細胞本身，而是巨噬細胞。

然而最近來自范德堡大學的一項最新研究則認為，高速消耗葡萄糖的罪魁禍首并非癌細胞本身，而是腫瘤組織中的非癌細胞——主要是被稱為巨噬細胞（macrophages）的免疫細胞。并將研究成果發(fā)表在4月7日的《nature》期刊上，題為“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”，這顛覆了癌癥代謝的經(jīng)典模型。

Jeffrey Rathmell博士說：“在過去20年中，癌癥的代謝研究領(lǐng)域確實發(fā)生了爆炸式增長，但是基于Otto Warburg在1922年發(fā)表的這一觀察結(jié)果，癌細胞可以以非常高的速率消耗葡萄糖。我們現(xiàn)在知道腫瘤包括許多類型的細胞，令人驚訝的是，非癌細胞實際上是腫瘤中主要的葡萄糖消耗者?！?/p>

Warburg的觀察也是通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）進行腫瘤成像的基礎(chǔ)，正電子發(fā)射斷層掃描使用葡萄糖的放射性示蹤劑（FDG）根據(jù)癌細胞的葡萄糖代謝來“照亮”癌細胞。但是FDG-PET并不總是能提供臨床醫(yī)生所期望的結(jié)果。

“多年來，我一直對為什么PET掃描'熱'或'不熱'感到好奇，因為根據(jù)我對生物學的了解，我研究的腎癌類型應(yīng)該在PET上發(fā)亮，但通常不會，因此我們就哪些細胞正在使用葡萄糖進行了很多討論：是癌細胞還是免疫細胞？它們?nèi)绾稳诤显谝黄穑俊?/p>

兩名醫(yī)學博士生：Bradley Reinfeld和Matthew Madden接受了回答這些問題的挑戰(zhàn)。從概念上講，他們的方法很簡單：對患有腫瘤的小鼠使用PET示蹤劑，分離腫瘤，使用細胞表面標記蛋白和流式細胞儀將腫瘤分為各種細胞類型，并測量細胞中的放射性。

研究小組使用了兩種不同的PET示蹤劑，一種用于追蹤葡萄糖，一種用于營養(yǎng)性谷氨酰胺，以及六種不同的腫瘤模型，包括結(jié)直腸癌，腎癌和乳腺癌。在每種情況下，他們發(fā)現(xiàn)髓樣免疫細胞（主要是巨噬細胞）具有最高的葡萄糖吸收率，其次是T細胞和癌細胞。相反，癌細胞具有最高的谷氨酰胺吸收。 

Madden說：“我們認為這是一種普遍現(xiàn)象，涉及多種癌癥?！?/p>

研究人員證明，某些細胞信號傳導途徑而非限制營養(yǎng)物質(zhì)驅(qū)動了葡萄糖和谷氨酰胺攝取的差異。

該發(fā)現(xiàn)顛覆了腫瘤微環(huán)境中新陳代謝競爭的普遍觀點。“一直以來，我們都認為是癌細胞吞噬了所有葡萄糖，因此，免疫細胞無法獲取足夠的葡萄糖，也無法發(fā)揮作用。而我們的數(shù)據(jù)表明營養(yǎng)素不是限制性的。相反，細胞被編程為消耗某些營養(yǎng)素，并且在細胞之間分配營養(yǎng)素：癌細胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；免疫細胞吸收葡萄糖?！?/p>

Reinfeld說，知道腫瘤微環(huán)境中的細胞會使用不同的營養(yǎng)素，“可能會特異地針對特定的細胞類型，用于新療法或?qū)θ说哪[瘤進行成像?！?/p>

Kimryn Rathmell補充說：“我們現(xiàn)在能夠擁有更先進的PET放射性示蹤劑?？梢钥紤]考慮對患者進行氟化谷氨酰胺或其他營養(yǎng)探針的測試了?！?/p>

她說，這些發(fā)現(xiàn)對于解釋FDG-PET成像結(jié)果也很重要。“我們一直在訂購FDG-PET掃描，我們需要對這些提供的信息有一個很好的認識。我們用它來判斷腫瘤反應(yīng)，但這可能是在告訴我們炎癥反應(yīng)而非腫瘤反應(yīng)。”

總之，Kimryn Rathmell研究團隊揭示出不同于以前廣泛認為的癌細胞高度消耗葡萄糖從而通過營養(yǎng)競爭加劇免疫細胞功能障礙的經(jīng)典觀點，并且此前研究直接比較癌細胞和免疫細胞之間的體內(nèi)葡萄糖代謝尚未得到可靠定量分析。這項新發(fā)現(xiàn)已經(jīng)明確在腫瘤微環(huán)境中不同細胞亞群對于葡萄糖和谷氨酰胺攝取消耗存在顯著差異。其中髓系細胞對于腫瘤內(nèi)的葡萄糖的消耗能力最高，而癌細胞對于谷氨酰胺的吸收則最高，這種獨特的營養(yǎng)分配方式主要是通過mTORC1信號通路以及與葡萄糖和谷氨酰胺代謝相關(guān)的基因表達進行調(diào)節(jié)的。

參考文獻

Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment     http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1