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結(jié)核?。╰uberculosis, TB）是由結(jié)核桿菌（mycobacterium tuberculosis）感染引起的疾病。結(jié)核病的標(biāo)準(zhǔn)療法是持續(xù)至少六個月的包括異煙肼（Isoniazid）、利福平（Rifampin）等的多抗生素聯(lián)合治療。近年來，耐多種藥物的結(jié)核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）的出現(xiàn)為尋找新的抗結(jié)核機(jī)制及開發(fā)相應(yīng)藥物提出了挑戰(zhàn)。2012年底由美國FDA加速批準(zhǔn)上市的新藥貝達(dá)喹啉（bedaquiline）表現(xiàn)出了良好的抗菌活性和臨床療效。然而，對這種親脂性極強(qiáng)的藥物在結(jié)核菌感染細(xì)胞中的具體分布和作用機(jī)制仍未得到清除闡釋。

近日，來自英國和澳大利亞的研究人員開發(fā)了一種方法來可視化感染結(jié)核桿菌的人類巨噬細(xì)胞中的抗生素。他們發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物貝達(dá)奎林在宿主脂滴（lipid droplet, LD）中積累。脂滴似乎是一個抗生素蓄水池，可以在宿主消耗脂質(zhì)的過程中轉(zhuǎn)移到細(xì)菌。事實(shí)上，宿主脂滴含量的改變影響了貝達(dá)奎林對細(xì)胞內(nèi)桿菌的抗結(jié)核活性。研究結(jié)果在Science上發(fā)表，題為Subcellular antibiotic visualization reveals a dynamic drug reservoir in infected macrophages。論文報(bào)道了利用光、電、離子聯(lián)用顯微鏡（correlated light, electron, and ion microscopy, CLEIM）對貝達(dá)喹啉在受結(jié)核菌感染的巨噬細(xì)胞中進(jìn)行亞微米分辨率的亞細(xì)胞定位，揭示了脂滴作為儲存和轉(zhuǎn)移貝達(dá)喹啉的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)從而顯著增強(qiáng)藥效的角色。

脂滴是富集貝達(dá)喹啉最多的部位，正向?qū)嶒?yàn)，脂滴結(jié)構(gòu)形成對貝達(dá)喹啉在細(xì)胞內(nèi)定位至結(jié)核桿菌起到正向促進(jìn)作用。反向?qū)嶒?yàn)，對脂滴結(jié)構(gòu)的破壞都顯著抑制了貝達(dá)喹啉的藥效，而促進(jìn)脂滴產(chǎn)生則能很好地加強(qiáng)原有的藥效。

總之，該研究利用先進(jìn)的光、電、離子聯(lián)合顯微鏡技術(shù)，詳細(xì)揭示了抗耐多藥結(jié)核關(guān)鍵藥物：貝達(dá)喹啉，高度富集于泡沫化的巨噬細(xì)胞中的脂滴內(nèi)，有效作用于結(jié)核桿菌。

參考資料：

Daniel J. Greenwood et al. Subcellular antibiotic visualization reveals a dynamic drug reservoir in infected macrophages. Science.DOI： 10.1126/science.aat9689