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2024年8月9日，阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院Ulrich Steidl、Britta Will、Xin Gao教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名期刊Science（IF=56.9）在線(xiàn)發(fā)表題為：Regulation of the hematopoietic stem cell pool by C-Kit–associated trogocytosis的論文。 研究了控制造血干細(xì)胞（HSC）行為的復(fù)雜機(jī)制。該研究揭示了HSC調(diào)控的一個(gè)新方面，突出了trogocytosis（胞啃）的作用。trogocytis是一種細(xì)胞在HSC及其與巨噬細(xì)胞相互作用中交換膜物質(zhì)的過(guò)程。

造血干細(xì)胞（HSC）通常從骨髓（BM）動(dòng)員到血液循環(huán)中用于臨床移植。然而，單個(gè)干細(xì)胞離開(kāi)骨髓的確切機(jī)制尚不清楚。研究人員確定了可動(dòng)員造血干細(xì)胞池的細(xì)胞外源性和分子決定因素。研究人員發(fā)現(xiàn)，一部分HSC在其細(xì)胞表面顯示巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記（F4/80）。盡管功能齊全，但與缺乏巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的干細(xì)胞相比，這些造血干細(xì)胞選擇性地保留生態(tài)位，而巨噬細(xì)胞標(biāo)志物在被迫動(dòng)員后會(huì)離開(kāi)骨髓。HSC上的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物可以通過(guò)胞啃作用（trogocytosis）直接從小鼠和人類(lèi)環(huán)境中的骨髓駐留巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移而獲得，并由受體酪氨酸蛋白激酶C-Kit（CD117）調(diào)節(jié)?？傊?，這一研究提供了概念證明，即成體干細(xì)胞利用吞噬作用快速建立和激活調(diào)節(jié)功能的分子機(jī)制。

介紹：

造血干細(xì)胞 （HSC） 產(chǎn)生所有類(lèi)型的血細(xì)胞，并確保造血系統(tǒng)的終生維持和補(bǔ)充。這些成體干細(xì)胞存在于骨髓 （BM） 中的特殊微環(huán)境中，但表現(xiàn)出一種獨(dú)特的行為，即其一小部分細(xì)胞群不斷從 BM 中排出，進(jìn)入血液循環(huán)——這一過(guò)程被稱(chēng)為“干細(xì)胞動(dòng)員”。在臨床上，通過(guò)暴露于粒細(xì)胞集落刺激因子 （G-CSF） 或 C-X-C 趨化因子受體 4 型 （CXCR4） 拮抗劑，通過(guò)藥理學(xué)調(diào)節(jié)造血細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)強(qiáng)制 HSC 動(dòng)員，從而利用這一特性。從外周血中獲取動(dòng)員的造血干細(xì)胞用于隨后的造血干細(xì)胞移植，例如，用于治療癌癥、自身免疫性疾病和其他疾病患者。

原理：

控制個(gè)體造血干細(xì)胞動(dòng)員到血液中的機(jī)制尚不完全清楚。此外，目前的治療方案在相當(dāng)大比例的患者中無(wú)法刺激足夠數(shù)量的 HSC 的 BM 流出。因此，我們分析了從小鼠分離的 HSC 表面表達(dá)的蛋白質(zhì)，并研究了大多數(shù) HSC 能夠保留在 BM 中而其他 HSC 可以被動(dòng)員的機(jī)制。

結(jié)果：

研究者發(fā)現(xiàn)，大部分 HSC 在其細(xì)胞表面顯示巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物，包括 F4/80 和 CD169。我們?cè)u(píng)估了表達(dá)或不表達(dá)巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的 HSC 的長(zhǎng)期再生多譜系再繁殖能力以及在強(qiáng)制動(dòng)員或衰老時(shí)從 BM 動(dòng)員的能力。巨噬細(xì)胞標(biāo)志物呈遞的造血干細(xì)胞功能完全，并且大部分保留在 BM 中，而沒(méi)有可檢測(cè)到巨噬細(xì)胞標(biāo)志物呈遞的干細(xì)胞在強(qiáng)制動(dòng)員時(shí)很容易退出 BM。利用 HSC 和巨噬細(xì)胞的體外共培養(yǎng)，我們發(fā)現(xiàn) HSC 可以使用滋養(yǎng)細(xì)胞增多 （TROGPos HSCs）——一種表面分子的快速而活躍的轉(zhuǎn)移機(jī)制，其中質(zhì)膜片段從一個(gè)細(xì)胞運(yùn)輸?shù)搅硪粋€(gè)細(xì)胞。在干細(xì)胞因子存在下，滋養(yǎng)細(xì)胞作用受損。因此，我們利用遺傳和藥理學(xué)小鼠模型，以及基于原代人類(lèi)細(xì)胞的測(cè)定法，來(lái)追蹤巨噬細(xì)胞膜材料如何轉(zhuǎn)移到造血干細(xì)胞上。這些努力將受體酪氨酸激酶 C-Kit 確定為干細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞增多癥的標(biāo)志物，并表明在其細(xì)胞表面呈遞高 C-Kit 的 HSC 可以參與這種機(jī)制，從鄰近的巨噬細(xì)胞獲取 CXCR4，以增加干細(xì)胞在生態(tài)位中的保留。

結(jié)論：

研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可定義的可動(dòng)員干細(xì)胞庫(kù)，并證明巨噬細(xì)胞的膜片段轉(zhuǎn)移可以被 HSC 功能化以保留 BM。我們的研究提供了概念證明，即成體干細(xì)胞可以利用滋養(yǎng)細(xì)胞作用快速建立和激活功能調(diào)節(jié)分子機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)在臨床上開(kāi)發(fā)更有效的 HSC 動(dòng)員策略具有重要意義，可能通過(guò)利用 C-Kit 的藥理學(xué)損傷。它們還將激發(fā)人們的努力，以描述造血干細(xì)胞在其他情況下使用滋養(yǎng)細(xì)胞增多作用來(lái)急性獲得功能的程度，以及造血系統(tǒng)可能在多大程度上使用滋養(yǎng)細(xì)胞作用介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷來(lái)消除有缺陷的干細(xì)胞。

該研究首先檢查了HSC的表型特征，發(fā)現(xiàn)一個(gè)重要的亞群表達(dá)F4/80，一種典型的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物。這一發(fā)現(xiàn)表明HSC和巨噬細(xì)胞之間存在潛在的聯(lián)系，而巨噬細(xì)胞通常與免疫功能有關(guān)。研究人員繼續(xù)證明，與F4/80陰性HSC相比，F(xiàn)4/80+HSC的再生能力更低。移植后受體小鼠的嵌合體降低證明了這一點(diǎn)，表明F4/80+HSC可能對(duì)造血系統(tǒng)的再生沒(méi)有那么有效的貢獻(xiàn)。

進(jìn)一步研究F4/80+和F4/80-HSC的動(dòng)員潛力顯示出顯著差異。F4/80+造血干細(xì)胞對(duì)動(dòng)員具有抵抗力，即使在通常促進(jìn)造血干細(xì)胞釋放到血液中的條件下，也會(huì)留在骨髓中。這種頑固行為在G-CSF和AMD3100（常用于臨床環(huán)境的CXCR4拮抗劑）等各種動(dòng)員刺激中是一致的。HSC上F4/80表達(dá)的年齡相關(guān)性變化也與動(dòng)員模式相關(guān)，老年小鼠的F4/80+HSC減少，動(dòng)員的HSC增加。

然后，該研究探討了HSC獲取巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物背后的機(jī)制。利用能追蹤C(jī)D169表達(dá)的遺傳模型，研究人員發(fā)現(xiàn)HSC不僅可以通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)移獲得F4/80，還可以獲得CD169。這種轉(zhuǎn)移不是由于HSC本身內(nèi)基因表達(dá)的增加造成的，而是通過(guò)從鄰近巨噬細(xì)胞攝取膜物質(zhì)形成的。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，熒光標(biāo)記TdTomato可以在小鼠和人類(lèi)系統(tǒng)中從巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到HSC。

研究人員深入研究了這種細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能影響，重點(diǎn)研究了CXCR4的作用——CXCR4是一種對(duì)HSC在骨髓中的保留至關(guān)重要的趨化因子受體。他們觀察到F4/80+HSC在其細(xì)胞表面顯示出更高水平的CXCR4，與它們對(duì)CXCR4配體CXCL12的反應(yīng)性增強(qiáng)有關(guān)。這表明，從巨噬細(xì)胞中獲取CXCR4可能是HSC在骨髓生態(tài)位中保留的關(guān)鍵因素。

該研究確定了胞啃作用是介導(dǎo)膜物質(zhì)從巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到HSC的機(jī)制。時(shí)間過(guò)程分析和在較低溫度下抑制轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象證明，這個(gè)過(guò)程很快，需要直接的細(xì)胞接觸。肌動(dòng)蛋白聚合的參與，如細(xì)胞松弛素D對(duì)轉(zhuǎn)移的抑制所示，進(jìn)一步支持了胞啃在這種細(xì)胞相互作用中的作用。

該研究還強(qiáng)調(diào)了受體酪氨酸激酶C-Kit在HSC胞啃中的調(diào)節(jié)作用。干細(xì)胞因子（SCF）是C-Kit的配體，它的存在會(huì)損害胞啃作用，表明C-Kit信號(hào)傳導(dǎo)可能會(huì)負(fù)調(diào)控這一過(guò)程。伊馬替尼（imatinib，一種泛酪氨酸激酶抑制劑）的使用進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，它可以減少造血干細(xì)胞中的胞啃作用。該研究還觀察到c-Kit表達(dá)與HSC上F4/80表達(dá)呈正相關(guān)，強(qiáng)化了c-Kit在HSC行為中的調(diào)節(jié)作用。

將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到人類(lèi)造血干細(xì)胞，作者也觀察到巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的存在。特別是與動(dòng)員的外周血造血干細(xì)胞相比，骨髓來(lái)源的造血干細(xì)胞的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)更高。C-Kit表達(dá)與人類(lèi)HSC中巨噬細(xì)胞標(biāo)志物存在之間的相關(guān)性與小鼠模型中的觀察結(jié)果相似，強(qiáng)調(diào)了這些發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化相關(guān)性。

總之，此研究全面了解了HSC和巨噬細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用，揭示了胞啃作用是調(diào)節(jié)HSC行為的關(guān)鍵機(jī)制。這項(xiàng)研究不僅加深了我們對(duì)HSC生物學(xué)的理解，還為制定治療策略開(kāi)辟了新的途徑，可能改善HSC在臨床應(yīng)用如造血干細(xì)胞移植中的動(dòng)員。

相關(guān)研究：

2022年9月22日，Science發(fā)表題為Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality研究論文，巨噬細(xì)胞是造血干細(xì)胞HSC質(zhì)量的控制者。詳情參考鏈接：巨噬細(xì)胞對(duì)造血干細(xì)胞HSC的質(zhì)量控制。 在2022年9月22日發(fā)表的論文中，作者使用了我們荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes（貨號(hào)CP-005-005）氯膦酸二鈉脂質(zhì)體巨噬細(xì)胞清除套裝。在2024年8月9日的這篇研究中，作者使用了巨噬細(xì)胞示蹤熒光脂質(zhì)體Dil Liposomes。

原始文獻(xiàn)：

Xin Gao et al. Regulation of the hematopoietic stem cell pool by C-Kit–associated trogocytosis. Science 385,eadp2065(2024). 

 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp2065