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在胚胎形成過程中，干細(xì)胞的數(shù)量確保體內(nèi)細(xì)胞譜系的平衡，這對于機體的正常發(fā)育非常關(guān)鍵。這些干細(xì)胞既然對于正常組織功能這么重要，那么一定需要一些質(zhì)量保證機制確保干細(xì)胞的質(zhì)量。但目前位置，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的質(zhì)量控制體系還尚不可知。

近日，美國哈佛大學(xué)Leonard I. Zon研究組在Science發(fā)文題為：Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality，發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞通過與巨噬細(xì)胞相互作用，確保造血干細(xì)胞質(zhì)量從而調(diào)節(jié)成年時期造血干細(xì)胞克隆的數(shù)量。

為了研究干細(xì)胞質(zhì)量控制的具體機制，作者們將目光集中在了斑馬魚胚胎的血液發(fā)育。斑馬魚造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（Hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）從背主動脈腹壁出現(xiàn)進(jìn)入血液循環(huán)，并停留在尾側(cè)造血組織的血管叢（Caudal hematopoietic tissue，CHT）。造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞在CHT中迅速擴張，然后遷移到腎骨髓中。在成體造血細(xì)胞龕中，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞與多種類型的細(xì)胞存在相互作用，其中包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞。背主動脈腹壁產(chǎn)生的20-30個造血干細(xì)胞克隆最終形成成體血液系統(tǒng)【3】。但是來自背主動脈腹壁的新生造血干細(xì)胞在建立起成體造血系統(tǒng)之前是否經(jīng)過質(zhì)量保證還不得而知。

通過活體高分辨率成像，作者們發(fā)現(xiàn)其中有30%造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞會與巨噬細(xì)胞存在相互作用（圖1）。作者們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞與紅細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞這種相互接觸的比例相當(dāng)?shù)?，分別是0.6-3.9%以及0.5-6.7%。另外，作者們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的接觸時間長達(dá)45分鐘。因此，這種相互作用是巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞特有的。

圖1 綠色標(biāo)記的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞與品紅標(biāo)記的巨噬細(xì)胞之間相互作用

通過接觸形態(tài)的不同，作者們將造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的相互作用分為三種類型：其一，細(xì)胞之間長時間接觸；其二，接觸過程中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞保持完整，但是有一小部分細(xì)胞物質(zhì)被巨噬細(xì)胞吸收；其三，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞被巨噬細(xì)胞完全吞噬并破壞。通過FUCCI標(biāo)記不同細(xì)胞周期，作者們發(fā)現(xiàn)處于分裂期超過65%的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞會于巨噬細(xì)胞存在接觸。這些結(jié)果說明，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞大規(guī)模擴增之前，與巨噬細(xì)胞的接觸可能在幫助其進(jìn)行質(zhì)量控制。

為了更好地理解巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞相互作用的具體機制，作者們對細(xì)胞龕巨噬細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析。通過單細(xì)胞RNA-seq，作者們發(fā)現(xiàn)這些與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞相互接觸的巨噬細(xì)胞中吞噬、溶酶體降解以及膽固醇轉(zhuǎn)運等相關(guān)的基因高度富集。進(jìn)一步地，作者們通過少量細(xì)胞蛋白質(zhì)分析的方法對接觸的巨噬細(xì)胞蛋白質(zhì)進(jìn)行了分析。作者們在造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞與巨噬細(xì)胞接觸過程中發(fā)現(xiàn)有203個多肽高度富集，其中包括三個鈣網(wǎng)蛋白（圖2）。先前的研究曾經(jīng)表明，鈣網(wǎng)蛋白會向巨噬細(xì)胞發(fā)出“吃我”的信號【4】。通過抗體免疫染色，作者們發(fā)現(xiàn)鈣網(wǎng)蛋白會在造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞表面形成點狀信號，并且會促進(jìn)與巨噬細(xì)胞的相互作用（圖2）。

那么鈣網(wǎng)蛋白是如何參與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞之間的相互作用的呢？為此，作者們使用morpholino敲低鈣網(wǎng)蛋白，發(fā)現(xiàn)敲低的鈣網(wǎng)蛋白會顯著降低造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用的比例。進(jìn)一步地，通過分析鈣網(wǎng)蛋白在造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞發(fā)育中的作用，作者們發(fā)現(xiàn)在CHT早期發(fā)育的增殖擴增過程中，鈣網(wǎng)蛋白依賴的巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞相互作用對于造血系統(tǒng)中干細(xì)胞的擴增和維持非常重要，并且此過程與ERK/MAPK信號通路相關(guān)。

論文里面，作者使用了荷蘭Liposoma的氯膦酸二鈉脂質(zhì)體ClodronateLiposomes，貨號CP-005-005，來清除單核巨噬細(xì)胞來證明巨噬細(xì)胞是造血干細(xì)胞質(zhì)量的控制者。

總的來說，作者們的工作發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞之間的相互作用是造血系統(tǒng)的重要質(zhì)量控制過程，這一質(zhì)量控制過程依賴于造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞表面的鈣網(wǎng)蛋白信號，對于成體時期血液中造血干細(xì)胞數(shù)量的維持和擴增非常關(guān)鍵。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo4837

參考文獻(xiàn)：

1. K. Kissa, P. Herbomel, Nature464, 112–115 (2010)

2. J. Y. Bertrand et al., Nature464, 108–111 (2010)

3. J. Henninger et al., Nat. Cell Biol.19, 17–27 (2017)

4. M. Feng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.112, 2145–2150 (2015).