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2024年6月5日，弗朗西斯-克里克研究所、倫敦大學(xué)學(xué)院和帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員，在國(guó)際知名期刊Nature（IF：64.8）發(fā)表了題為“ A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2”的研究性論文。研究人員發(fā)現(xiàn)與炎性疾病相關(guān)的基因區(qū)段（chr21q22）如何通過(guò)ETS2基因調(diào)控人類炎癥性巨噬細(xì)胞的活性，參與疾病的發(fā)生發(fā)展，并闡明和驗(yàn)證了ETS2基因及其調(diào)控基因的空間表達(dá)模式與疾病機(jī)制之間的聯(lián)系，為未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究對(duì)于理解炎癥性疾病的分子機(jī)制以及開(kāi)發(fā)新的治療方法具有重要意義。

染色體21q22上的一個(gè)間區(qū)區(qū)域（chr21q22）與五種炎癥性疾病有關(guān)，這個(gè)區(qū)域因?yàn)槿狈幋a基因，最初被認(rèn)為是“基因沙漠”，但常常包含基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）的顯著位點(diǎn)。為了探索共同的疾病機(jī)制，研究者們進(jìn)行了共定位分析，并確認(rèn)了每種疾病的遺傳基礎(chǔ)是相同的，這意味著存在一個(gè)或多個(gè)共同的因果變異，以及一個(gè)共享的分子效應(yīng)。

由于這些異質(zhì)性疾病都是免疫介導(dǎo)的，研究者們推斷這個(gè)位點(diǎn)必須包含一個(gè)在免疫細(xì)胞中發(fā)揮作用的遠(yuǎn)端增強(qiáng)子。通過(guò)分析H3K27ac染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序（ChIP-seq）數(shù)據(jù)，研究者們?cè)谶@個(gè)位點(diǎn)鑒定了一個(gè)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞特異性的增強(qiáng)子。研究者們接下來(lái)試圖確定這個(gè)增強(qiáng)子調(diào)控的基因。雖然相關(guān)的位點(diǎn)沒(méi)有編碼基因，但之前的研究已經(jīng)突出了幾個(gè)附近的候選基因，包括PSMG1、BRWD1和ETS2。利用人類單核細(xì)胞的啟動(dòng)子捕獲Hi-C和表達(dá)定量位點(diǎn)（eQTL）數(shù)據(jù)，研究者們發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的位點(diǎn)與ETS2的啟動(dòng)子有物理交互，并且風(fēng)險(xiǎn)等位基因與ETS2表達(dá)升高有關(guān)。通過(guò)CRISPR-Cas9技術(shù)刪除chr21q22增強(qiáng)子區(qū)域后，研究者們發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞在受到炎癥配體刺激時(shí)，ETS2的上調(diào)表達(dá)顯著減少，證實(shí)了這一多效性位點(diǎn)包含一個(gè)遠(yuǎn)端的ETS2增強(qiáng)子。

ETS2 orchestrates macrophage inflammatory responses

為了更好地描述這種反應(yīng)，研究者們進(jìn)行了RNA測(cè)序，并重新審視了需要ETS2的炎癥通路。值得注意的是，所有這些通路——包括巨噬細(xì)胞激活、細(xì)胞因子產(chǎn)生、ROS產(chǎn)生、吞噬作用和遷移——都以劑量依賴的方式被ETS2過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)，當(dāng)轉(zhuǎn)染更多的ETS2 mRNA時(shí)，每個(gè)途徑的富集程度都更大。這表明ETS2在人類巨噬細(xì)胞中既是炎癥反應(yīng)的必要條件，也是充分條件，它是效應(yīng)器功能的核心調(diào)節(jié)因子，其失調(diào)與疾病直接相關(guān)。

原始文獻(xiàn)

C. T. Stankey et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07501-1.