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2024年4月5日，德國(guó)漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）Lidia Bosurgi教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages的論文。 作者認(rèn)為凋亡細(xì)胞的細(xì)胞特性有助于巨噬細(xì)胞基因的表達(dá)和功能。這強(qiáng)調(diào)了組織環(huán)境中凋亡細(xì)胞的身份可能是巨噬細(xì)胞功能多樣性的額外觸發(fā)因素。此外，作者的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了選擇性巨噬細(xì)胞處理作為提高基于巨噬細(xì)胞的細(xì)胞治療有效性的潛力。

巨噬細(xì)胞是清除凋亡細(xì)胞所必需的功能異質(zhì)性細(xì)胞。凋亡細(xì)胞具有同質(zhì)性特征，我們?nèi)菀缀雎粤似湓械募?xì)胞系特征。我們發(fā)現(xiàn)，在白細(xì)胞介素-4（IL-4）富集的環(huán)境中，巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡中性粒細(xì)胞的感應(yīng)會(huì)觸發(fā)其組織重塑特征。吞噬凋亡的肝細(xì)胞促進(jìn)了耐受表型，而吞噬T細(xì)胞對(duì)IL-4誘導(dǎo)的基因表達(dá)幾乎沒(méi)有影響。在寄生蟲(chóng)誘導(dǎo)的小鼠病理模型中，轉(zhuǎn)移以IL-4和凋亡的中性粒細(xì)胞為條件的巨噬細(xì)胞可促進(jìn)寄生蟲(chóng)卵的清除。凋亡中性粒細(xì)胞和部分T細(xì)胞（而非肝細(xì)胞）攝取所需的吞噬受體被敲除，會(huì)加劇蠕蟲(chóng)感染。這些研究結(jié)果表明，凋亡細(xì)胞的特性可能有助于巨噬細(xì)胞中不同的IL-4驅(qū)動(dòng)免疫程序的發(fā)展。

巨噬細(xì)胞根據(jù)它們的局部組織信號(hào)獲得特定的特征和功能。在每個(gè)組織內(nèi)，巨噬細(xì)胞不斷暴露于大量瀕臨死亡的細(xì)胞中，需要清除這些細(xì)胞以維持體內(nèi)平衡，還會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化狀態(tài)改變。這種改變尤其發(fā)生在IL-4主導(dǎo)的環(huán)境中，凋亡細(xì)胞在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞對(duì)典型 II型細(xì)胞因子的反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，從而獲得 IL-4 誘導(dǎo)的組織重塑。不同的細(xì)胞譜系經(jīng)歷細(xì)胞凋亡，可能向周?chē)h(huán)境傳遞不同的信號(hào)。 但是目前尚不清楚凋亡細(xì)胞傳遞的信號(hào)是否來(lái)源于不同細(xì)胞譜系的細(xì)胞，并且可能對(duì)巨噬細(xì)胞的活化產(chǎn)生不同的影響，有助于巨噬細(xì)胞功能的多樣化。

作者首先分析了骨髓源性巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表型特征。將巨噬細(xì)胞暴露于體外富含IL-4以及經(jīng)歷不同種類(lèi)凋亡細(xì)胞的環(huán)境，包括凋亡的T細(xì)胞，肝臟細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，再檢測(cè)不同刺激條件下的細(xì)胞群轉(zhuǎn)錄組特征。 作者利用這些結(jié)果來(lái)生成吞噬凋亡細(xì)胞的骨髓巨噬細(xì)胞的特征譜。此外，作者結(jié)合使用體外和體內(nèi)方法來(lái)確定在攝取特定凋亡細(xì)胞群期間優(yōu)先參與的吞噬細(xì)胞受體，并評(píng)估它們對(duì)血吸蟲(chóng)感染結(jié)果的影響。

分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨髓源性巨噬細(xì)胞中 IL-4 誘導(dǎo)的基因組特征因所刺激的凋亡細(xì)胞的種類(lèi)而異。凋亡中性粒細(xì)胞的攝取誘導(dǎo)了巨噬細(xì)胞的組織重塑，而凋亡肝細(xì)胞的感知促進(jìn)了免疫抑制或耐受性表型。 凋亡T細(xì)胞的吞噬作用僅輕微改變巨噬細(xì)胞對(duì) IL-4 的反應(yīng)。 這些獨(dú)特的特征也在從血吸蟲(chóng)感染的小鼠中分離出的肝骨髓細(xì)胞中得到了驗(yàn)證。 通過(guò)暴露于凋亡的中性粒細(xì)胞（而不是其他凋亡細(xì)胞）在體外重新編程的巨噬細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，重編程的巨噬細(xì)胞改善了血吸蟲(chóng)感染的結(jié)果。

巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞的能力取決于吞噬細(xì)胞受體的參與。 作者發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞需要不同的吞噬細(xì)胞受體才能吞噬特定類(lèi)型的凋亡細(xì)胞。 通過(guò)這些受體發(fā)出的信號(hào)可能是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中不同基因表達(dá)特征獲取的潛在機(jī)制。 分析發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞受體 AXL 和 MERTK 是攝取凋亡中性粒細(xì)胞和 T胸腺細(xì)胞所必需的，肝細(xì)胞則不需要。 因此，AXL 和 MERTK 依賴(lài)性吞噬作用控制了宿主對(duì)血吸蟲(chóng)感染的反應(yīng)，總體上有助于寄生蟲(chóng)卵的清除。

原始文獻(xiàn)：

IMKE LIEBOLD, et al. Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages. 

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo7027.