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2024年4月10日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的Gerhard Kr?nke教授團隊，在國際知名期刊Nature（IF：64.8）發(fā)表了題為“ Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids”的研究性論文。作者發(fā)現(xiàn)糖皮質激素（GC）受體與丙酮酸脫氫酶復合物存在相互作用，使促炎性巨噬細胞中三羧酸循環(huán)（TCA）加速和反常流動，導致抗炎代謝產物衣康酸的持續(xù)產生，從而抑制炎癥反應。而阻斷TCA循環(huán)或利用遺傳調控體系使烏頭酸脫羧酶1（衣康酸合成的限速酶）缺陷會干擾糖皮質激素的抗炎作用。作者的發(fā)現(xiàn)為糖皮質激素的抗炎特性提供了重要的見解，并對設計新類別的抗炎藥物具有實質性的意義。

糖皮質激素（GC）是廣譜免疫介導炎癥性疾病的主要治療藥物。然而，其抗炎作用的分子機制仍不完全清楚。糖皮質激素（GC）是各種免疫介導的炎癥性疾病如類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病和哮喘等治療的必要組成成分?；贕C的治療方案的一個主要缺點是具有嚴重的副作用，如獲得感染、胰島素抵抗或骨質疏松的風險增加，這種情況限制了GC的長期使用，并強調了更深入地了解其分子作用機制的重要性和必要性。

糖皮質激素GC與細胞質GC受體（GR）的結合會導致GR發(fā)生核轉位，并與特異性應答元件結合，激活轉錄因子，驅動靶基因的表達。然而，這種GR介導的轉錄激活并不能完全解釋GC在先天性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的抗炎作用。GC也具有各種不確定的跨抑制作用，據報道涉及GR介導的轉錄因子和信號分子的栓系和阻斷，導致炎癥反應被抑制。

衣康酸是人體線粒體自然產生的具有抗炎作用的物質，巨噬細胞在激活初期會大量生成衣康酸，以此確保炎癥反應在適當?shù)臅r間逐漸消退。然而，在長時間炎癥刺激下，線粒體因戰(zhàn)斗模式的持續(xù)而無法提供充足的動力來維持衣康酸的生成，導致其分泌逐漸減少直至停止，而這可能造成慢性炎癥的持續(xù)存在。糖皮質激素通過重新編程線粒體功能，促進了巨噬細胞內衣康酸的生成，從而恢復了其抗炎效果。

利用哮喘和類風濕關節(jié)炎的動物模型，研究人員能夠證明糖皮質激素的抗炎作用在多大程度上取決于衣康酸。糖皮質激素對不能產生衣康酸的動物沒有作用。那么，如果衣康酸介導可的松的免疫抑制作用，是不是可以直接使用衣康酸來代替糖皮質激素呢?不幸的是，衣康酸并不是一種特別理想的抗炎藥物，因為它不穩(wěn)定，而且由于它的高反應性，如果全身給藥，可能會產生副作用。除此之外，作者認為人體內的過程要比小鼠體內的過程復雜一些。因此，他們的計劃是尋找新的合成化合物，它們在重塑免疫細胞內的線粒體代謝方面與糖皮質激素一樣有效，但副作用更小，也不那么嚴重。

原始文獻

Auger, JP., Zimmermann, M., Faas, M. et al. Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids. 

Nature 629, 184–192 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07282-7