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來自中山大學(xué)腫瘤防治中心的張力教授將從四個(gè)方面介紹中國免疫治療臨床研究

一、全球腫瘤免疫治療臨床研究概況

二、進(jìn)口腫瘤免疫治療藥物中國研究現(xiàn)狀與策略

三、國產(chǎn)腫瘤免疫治療藥物中國研究現(xiàn)狀與策略

四、中國免疫治療臨床研究存在的問題與機(jī)遇

今天就前兩項(xiàng)給大家做整理和介紹，明天介紹國產(chǎn)腫瘤免疫治療藥物和臨床研究存在的問題與機(jī)遇。

一、全球腫瘤免疫治療臨床研究概況

當(dāng)前，全球腫瘤免疫治療都集中于免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多個(gè)瘤種獲批適應(yīng)癥，獲批腫瘤包括黑色素瘤、NSCLC、腎細(xì)胞癌、梅克爾細(xì)胞癌、膀胱癌、頭頸鱗癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌等。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批主要是在美國、歐盟、日本等三個(gè)國家或地區(qū)。2011年第一個(gè)抑制劑Ipilimumab在美國獲批后，在歐盟、日本也都相繼獲批適應(yīng)癥。此外，韓國批準(zhǔn)了Nivolumab適應(yīng)癥。遺憾的是，中國目前尚未批準(zhǔn)這些適應(yīng)癥。

張教授總結(jié)了ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上全球注冊的臨床免疫治療研究，得到的數(shù)據(jù)顯示，截止2017年8月，全球的臨床免疫研究1707項(xiàng)，其中美國為1017項(xiàng)，歐洲為412項(xiàng)，中國為246項(xiàng)。

免疫治療成為腫瘤治療研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，一方面是有治療需求，另一方面是因?yàn)槊庖咧委熓亲钯嶅X的領(lǐng)域。有數(shù)據(jù)顯示，2016年全球腫瘤免疫治療市場規(guī)模為619億美元，到2021年預(yù)計(jì)增長到1193.9億美元。

截止2018年3月5日，ClinicalTrials.gov全球注冊的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療研究有1941項(xiàng)，中國只有86項(xiàng)；在國內(nèi)，chinadrugtrals.org.cn注冊的研究中，進(jìn)口免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究有46項(xiàng)，國產(chǎn)抑制劑的研究為40項(xiàng)。

在全球1947項(xiàng)進(jìn)口免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究中，Pembrolizumab研究為736項(xiàng)，Nivolumab為634項(xiàng)，Durvalumab為238項(xiàng)，Atezolizumab為233項(xiàng)，Avelumab為106項(xiàng)。在中國的46項(xiàng)進(jìn)口免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究中，Nivolumab研究最多，為17項(xiàng)，Pembrolizumab為7項(xiàng)，Durvalumab為7項(xiàng)，Atezolizumab為13項(xiàng)，Avelumab為2項(xiàng)。中國的40項(xiàng)國產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究中，JS-001研究為13項(xiàng)，SHR-1210為12項(xiàng)，BGB-A317為11項(xiàng)，IBI308為4項(xiàng)。

二、進(jìn)口腫瘤免疫治療藥物中國研究現(xiàn)狀與策略

Nivolumab在中國的研究

中國開展了十多項(xiàng)Nivolumab的臨床研究，最主要是在肺癌中進(jìn)行，還有在肝癌、胃癌、頭頸癌、胸膜間皮瘤、非實(shí)體瘤等。中國有4項(xiàng)Ipilimumab臨床研究，其中1項(xiàng)為I期研究，另外3項(xiàng)III期研究分別針對黑色素瘤、SCLC、NSCLC。

CheckMate078是中國的Nivolumab二線注冊臨床試驗(yàn)，已經(jīng)遞交了中國的新藥上市申請（NDA）。該研究結(jié)果達(dá)到研究終點(diǎn)，Nivolumab于2017年11月遞交CFDA審批，預(yù)計(jì)于2018年獲批，成為國內(nèi)首個(gè)上市PD-1抑制劑。

中國正在參與的國際多中心研究CheckMate722是首個(gè)針對EGFR突變患者TKI耐藥后T790M陰性患者的免疫治療大型研究，首個(gè)Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療驅(qū)動基因陽性的研究，也是首個(gè)Nivolumab聯(lián)合化療治療驅(qū)動基因陽性的研究。

中國肝炎患者較多，以往免疫治療的臨床研究是將肝炎患者排除。CheckMate870研究是NSCLC二線治療安全性單臂研究，允許肝炎患者入組，這對中國患者很有意義。CheckMate459是肝癌二線治療研究，Nivolumab與索拉菲尼頭對頭III期研究，是結(jié)合中國情況進(jìn)行的研究。

Pembrolizumab在中國的研究

Pembrolizumab在中國開展的研究較少，涉及腫瘤主要是肺癌、肝癌、胃癌、胃食管交界腫瘤、黑色素瘤等。

這些研究中，Keynote042是在PD-L1陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC初治患者中比較Pembrolizumab與鉑類化療的隨機(jī)、開放性、III期總生存期研究；Keynote033是一項(xiàng)在既往接受過治療的NSCLC受試者中評價(jià)Pembrolizumab與多西他賽的多國家、多中心、III期、隨機(jī)開放性臨床試驗(yàn)；Keynote407是針對轉(zhuǎn)移性鱗癌NSCLC患者，對比化療聯(lián)合免疫與單用化療的III期研究。

Durvalumab在中國的研究

Durvalumab在中國的研究主要針對肺癌、膀胱癌、肝癌，以III期臨床研究為主。Durvalumab在NSCLC的研究正在招募中，選擇cut-off值為25%作為PD-L1陽性，研究中包括CTL4聯(lián)合PD-1的聯(lián)合治療。Durvalumab在SCLC的研究也在招募中，采用了CTL4聯(lián)合PD-1的治療。

Atezolizumab在中國的研究

Atezolizumab在中國也有十多項(xiàng)研究，主要針對肺癌、膀胱癌、腺癌、卵巢癌、腎癌。

Atezolizumab在NSCLC的2/3線研究正在招募中；在NSCLC一線治療中選擇PD-L1高表達(dá)患者的研究也在招募中；在NSCLC（非鱗癌）一線治療的研究中，采用Atezolizumab與培美曲塞、順鉑聯(lián)合。

Avelumab在中國的研究

Avelumab在中國的2項(xiàng)研究分別針對肺癌、食管癌。

小結(jié)

這些進(jìn)口抑制劑在中國的研究主要針對大瘤種，也選擇了中國相關(guān)的疾病，如食管癌、胃癌、肝癌等。

46項(xiàng)進(jìn)口的PD-1/PD-L1抑制劑臨床研究中，有22項(xiàng)肺癌相關(guān)研究，占了近一半。這可能是由于中國肺癌患者較多，而且肺癌是一個(gè)較大的市場。