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2024年5月15日，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Crystal Mackall教授團(tuán)隊(duì)，在國際知名期刊Nature（IF：64.8）發(fā)表了題為“ Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity”的研究性論文。作者發(fā)現(xiàn)Anti-CD47抗體與表達(dá)47E的治療性T細(xì)胞共治療，可以保護(hù)T細(xì)胞免受巨噬細(xì)胞的吞噬，并誘導(dǎo)TME內(nèi)巨噬細(xì)胞的大量和持續(xù)流入，表現(xiàn)出了很強(qiáng)的抗腫瘤協(xié)同作用。作者的數(shù)據(jù)表明，Anti-CD47抗體與表達(dá)47E的CAR T細(xì)胞共治療是一個非常有希望的前景，可以增強(qiáng)CAR T細(xì)胞療法的效力，特別是在實(shí)體癌中。

SIRPα全稱為signal-regulatory protein α，是SIRP家族的第一個成員，于20世紀(jì)90年代末被鑒定出，表達(dá)在髓細(xì)胞上，包括所有類型的巨噬細(xì)胞。CD47與SIRPα的相互作用在1999年首次被發(fā)現(xiàn)，之后大量研究證實(shí)，CD47在正常細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，通過與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，釋放一種“別吃我”的信號，從而保護(hù)健康細(xì)胞不被巨噬細(xì)胞“吃掉”。而癌細(xì)胞也學(xué)會了這一機(jī)制：在表面過量表達(dá)CD47，使巨噬細(xì)胞把它們當(dāng)作“正常細(xì)胞”，從而逃避巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬攻擊。CD47是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，也稱為整聯(lián)蛋白相關(guān)蛋白（IAP），分子量52 kDa。該蛋白具有免疫球蛋白可變的N端結(jié)構(gòu)域、5個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個短的C端胞內(nèi)尾，胞內(nèi)尾部有四種可變不同間接異構(gòu)體，從而形成4個亞型。CD47亞型2主要在造血細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)，1亞型在角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，3和4亞型在神經(jīng)元細(xì)胞、腸粘膜細(xì)胞和睪丸細(xì)胞中均有表達(dá)?？膳c巨噬細(xì)胞表面信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）的N末端結(jié)合，并發(fā)出“別吃我”（Don’t eat me）信號，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。當(dāng)細(xì)胞老化或病變時，細(xì)胞表面的CD47逐漸喪失，衰老或病變的細(xì)胞由此被巨噬細(xì)胞吞噬。但狡猾的腫瘤細(xì)胞也盯上了這一條“保命”通路，通過高表達(dá)CD47，腫瘤細(xì)胞向巨噬細(xì)胞發(fā)出“別吃我”信號，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。由于CD47在許多腫瘤細(xì)胞表面均高表達(dá)，利用單克隆抗體、融合蛋白或雙特異性抗體來阻斷CD47-SIRPα間的信號通路，恢復(fù)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用是腫瘤免疫治療的重要發(fā)展方向之一。

但CD47同樣表達(dá)于正常細(xì)胞表面（尤其是紅細(xì)胞），因此，CD47抗體的脫靶毒性（On target，Off tumor）始終是一個隱患。由于紅細(xì)胞表面也高表達(dá)CD47，一旦CD47抗體與紅細(xì)胞表面的CD47結(jié)合，可引起紅細(xì)胞凝集，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞裂解。2017年，由于患者出現(xiàn)紅細(xì)胞凝集而死亡的問題，Tioma公司終止了CD47單抗Ti-061的臨床研究。

問題：

盡管抗CD47抗體能夠通過阻斷CD47-SIRPα信號通路增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，從而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，但這種策略在與CAR T細(xì)胞療法聯(lián)合使用時存在嚴(yán)重問題。具體來說，抗CD47抗體不僅能促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞，也會導(dǎo)致CAR T細(xì)胞的快速清除，嚴(yán)重削弱了CAR T細(xì)胞的治療效果。此外，目前對巨噬細(xì)胞的治療策略，如CSF1R和CCR2抑制劑，臨床效果不佳，未能顯著改善患者預(yù)后。

方案：

針對上述問題，本研究開發(fā)了一種工程化的CD47變體——CD47(Q31P)（簡稱47E），這種變體能夠與SIRPα結(jié)合，提供“不要吃我”的信號，但不會被抗CD47抗體阻斷。通過將47E表達(dá)于CAR T細(xì)胞上，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些工程化的CAR T細(xì)胞能夠抵抗巨噬細(xì)胞的吞噬，并在抗CD47抗體治療后持續(xù)存在于腫瘤微環(huán)境中。盡管腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出M2樣表型，聯(lián)合治療仍然顯著增強(qiáng)了抗腫瘤效應(yīng)。此項(xiàng)研究不僅解決了抗CD47抗體與CAR T細(xì)胞聯(lián)合治療中的關(guān)鍵問題，還提供了一種能夠同時激活T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的全新抗腫瘤治療策略。通過這種新型的工程化CD47變體，研究成功克服了CAR T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的一大障礙，顯著提高了治療效果。這一發(fā)現(xiàn)為未來的癌癥免疫治療開辟了新的方向，展示了強(qiáng)大的應(yīng)用潛力。

巨噬細(xì)胞清除：

6-10周雌性或者雄性NSG小鼠，靜脈注射200ul巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸鹽二鈉脂質(zhì)體。廠家是荷蘭Liposoma。貨號是CP-005-005。巨噬細(xì)胞清除效果和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，可以見論文的補(bǔ)充數(shù)據(jù)。

原始文獻(xiàn)

Yamada-Hunter SA et al. Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity. Nature. May 15 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07443-8.