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2024年1月22日，北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院邱義福教授團(tuán)隊(duì)在Immunity（IF：32.4）上發(fā)表題為“Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging”的研究性論文。

細(xì)胞衰老是指細(xì)胞處于不可逆生長停滯狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞衰老的一個(gè)常見因素是DNA損傷的積累。隨著機(jī)體衰老，器官和組織中衰老細(xì)胞的數(shù)量增加，從而導(dǎo)致多種年齡相關(guān)疾病的發(fā)生。論文中，研究者報(bào)道了II型細(xì)胞因子信號(hào)通路缺乏加速衰老，相反，白細(xì)胞介素-4 (IL-4)-STAT6通路保護(hù)巨噬細(xì)胞免受衰老。在機(jī)制上，激活的STAT6通過同源重組通路促進(jìn)DNA修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)。相反，STAT6缺乏誘導(dǎo)核DNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中，促進(jìn)組織炎癥和機(jī)體衰老。重要的是，作者證明IL-4治療在一定程度上阻止了巨噬細(xì)胞的衰老，并改善了老年小鼠的健康壽命，與抗衰老治療相比較，當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，還有進(jìn)一步的疊加效應(yīng)?？傊?，研究者的發(fā)現(xiàn)支持II型細(xì)胞因子信號(hào)保護(hù)巨噬細(xì)胞免受免疫衰老，因此具有改善健康衰老的治療潛力。

論文結(jié)論亮點(diǎn)：

1、IL-4信號(hào)的缺乏會(huì)加速機(jī)體衰老
2、Stat6的丟失誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞衰老
3、IL-4-STAT6軸調(diào)控巨噬細(xì)胞DNA修復(fù)
4、IL-4治療改善老年小鼠的健康壽命

由于輻射可誘導(dǎo)組織衰老，造血干細(xì)胞可分化為多種細(xì)胞類型，作者特異性刪除巨噬細(xì)胞中的Stat6。與全身遺傳消融Stat6相似，Stat6巨噬細(xì)胞特異性刪除等小鼠的運(yùn)動(dòng)功能和工作記憶降低，骨密度降低。此外，在Stat6巨噬細(xì)胞特異性刪除小鼠中，p16Ink4a、p21Cip1和SASP的表達(dá)在脂肪和肝臟中都更高，p53信號(hào)更強(qiáng)，SA-b-gal活性升高。當(dāng)作者用ClodronateLiposomes（荷蘭LIPOSOMA，CP-005-005）巨噬細(xì)胞清除劑來特異性的清除巨噬細(xì)胞時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)由Stat6缺失誘導(dǎo)的衰老標(biāo)志物和SASP的表達(dá)被消除，SA-b-gal活性的誘導(dǎo)和脂肪肥大被減弱。此外，巨噬細(xì)胞清除也恢復(fù)了Stat6敲除小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明，在功能水平上，Stat6缺乏的巨噬細(xì)胞促進(jìn)組織衰老和衰老相關(guān)的認(rèn)知和生理功能障礙。

總之，作者研究了II型細(xì)胞因子信號(hào)通路的缺乏是如何導(dǎo)致小鼠組織損傷、生理功能受損和加速衰老的。作者發(fā)現(xiàn)，這種表型主要是由白細(xì)胞介素-4 (IL-4)-STAT6信號(hào)通路減少引起的，這一機(jī)制使巨噬細(xì)胞更容易衰老，從而降低了維持DNA修復(fù)蛋白的表達(dá)，特別是同源重組(HR)和范可尼貧血(FA)通路中的修復(fù)蛋白的表達(dá)能力。STAT6還被發(fā)現(xiàn)抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRB)和E2因子1 (E2F1)之間的相互作用，從而允許細(xì)胞分裂。重要的是，作者的數(shù)據(jù)支持了肝臟中IL-4分泌增加顯著改善了老年小鼠的身體健康和工作記憶，這表明促進(jìn)IL-4分泌可能在延長健康壽命和治療各種老年相關(guān)疾病方面具有治療潛力。

原始文獻(xiàn)

1.   Zhao Zhou et al., Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging, Immunity. (2024),https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00026-8