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2023年9月8日，加拿大卡爾加里大學(xué)Paul Kubes團(tuán)隊(duì)在Science（IF=56.9）發(fā)表了研究論文：Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver。 作者詳細(xì)解析了肝纖維化進(jìn)程及其KC失能、類(lèi)KC細(xì)胞群形成以維持免疫功能的過(guò)程。

局部環(huán)境對(duì)于確定給定器官內(nèi)巨噬細(xì)胞的表型至關(guān)重要。在肝臟中，常駐巨噬細(xì)胞 Kupffer cell (KC)偽足伸出肝竇，其由肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和星狀細(xì)胞組成，KF在生態(tài)位（niche）中接收來(lái)自竇內(nèi)的各種信號(hào)線索。這些線索激活特定的轉(zhuǎn)錄因子，賦予這些Kupffer cell（KC）不同功能狀態(tài)。在肝竇中，KCs通過(guò)專(zhuān)門(mén)的受體（包括補(bǔ)體受體CRIg）執(zhí)行從血液中捕獲病原體的關(guān)鍵功能。肝纖維化和肝硬化是各種慢性肝病的常見(jiàn)終末期，導(dǎo)致受影響個(gè)體的大量發(fā)病率和死亡率。盡管病因不同，但進(jìn)展相似，肝細(xì)胞死亡和肝竇周?chē)z原沉積，導(dǎo)致血流重新分配到新的（shunt）和擴(kuò)大的（collateral vessel）肝內(nèi)和肝外側(cè)支血管。

通過(guò)體視鏡（IVM)和多種報(bào)告小鼠模型（四氯化誘導(dǎo) ），作者在疾病進(jìn)展中可視化并跟蹤了肝巨噬細(xì)胞的形態(tài)和功能變化。他們發(fā)現(xiàn)，纖維化微環(huán)境極大地影響KC的狀態(tài)。IVM顯示，膠原蛋白沉積使肝血竇收縮并阻塞，而旁路血管中的血流增加。這導(dǎo)致KCs失去與組成維持KC狀態(tài)特征的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞窩的聯(lián)系。隨后KC會(huì)開(kāi)始纖維化，收回偽足，下調(diào)關(guān)鍵功能膜蛋白如補(bǔ)體受體CRIg和TIM4，變小、變長(zhǎng)，與星狀細(xì)胞分離。作者還發(fā)現(xiàn)，纖維化KC下調(diào)了CLEC4F和CLEC2等決定其身份的轉(zhuǎn)錄因子和表面標(biāo)記物。盡管這些變化導(dǎo)致KC功能受損，KC狀態(tài)喪失，肝臟仍繼續(xù)充當(dāng)血源性細(xì)菌的主要過(guò)濾器。

在功能上，纖維化KC的細(xì)菌捕獲能力在窄縮的肝血竇內(nèi)降低，對(duì)金黃色葡萄球菌的攝取減少。意外的是，雖然KC纖維化逐漸失能了，但是纖維化的肝臟仍保有細(xì)菌過(guò)濾功能。具體而言，IVM顯示F4/80+巨噬細(xì)胞聚集在并行血管中高效捕獲葡萄球菌，表現(xiàn)出與健康KC相似的高CRIg表達(dá)和快速酸化生物顆粒的能力。

這些“類(lèi)Kupffer細(xì)胞集群（Kupffer cell-like syncytia）”包括多核巨細(xì)胞等成分，具有共享的細(xì)胞膜。作者使用TEM觀察到，這是一群融合的細(xì)胞，而非單個(gè)多核細(xì)胞。雖然在功能上類(lèi)似KC，但此細(xì)胞群表達(dá)單核細(xì)胞標(biāo)記物Ms4a3，即髓系來(lái)源。此外，該細(xì)胞群僅在纖維化的肝臟中出現(xiàn)，在正常肝臟、脾臟等器官中沒(méi)有。

然后作者用一系列敲除小鼠證明，微生物群和MyD88信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)單核細(xì)胞募集和syncytia形成是必需的。CD44是招募單核細(xì)胞所必需，而CD36是募集后細(xì)胞融合所需的關(guān)鍵分子。而在臨床數(shù)據(jù)中，在不同病因肝硬化的人肝組織的肝血竇內(nèi)也發(fā)現(xiàn)有多核CRIg巨噬細(xì)胞syncytia。

總之，作者認(rèn)為纖維化重塑破壞了專(zhuān)門(mén)的生態(tài)位，導(dǎo)致KC去分化。然后作為代償補(bǔ)充，單核細(xì)胞被募集到有灌流的血管內(nèi)，形成融合的類(lèi)Kupffer細(xì)胞集群（Kupffer cell-like syncytia），恢復(fù)了KC所失去的細(xì)菌過(guò)濾能力。在纖維化病程中，這種適應(yīng)機(jī)制維持了免疫功能，可能代表了一種保護(hù)宿主免受慢性肝損傷的進(jìn)化策略。

原始文獻(xiàn)：

Peiseler M, Araujo David B, Zindel J, et al. Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver. Science. 2023;381(6662):eabq5202. doi:10.1126/science.abq5202