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2023年9月8日，加拿大卡爾加里大學Paul Kubes團隊在Science（IF=56.9）發(fā)表了研究論文：Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver。 作者詳細解析了肝纖維化進程及其KC失能、類KC細胞群形成以維持免疫功能的過程。

局部環(huán)境對于確定給定器官內(nèi)巨噬細胞的表型至關重要。在肝臟中，常駐巨噬細胞 Kupffer cell (KC)偽足伸出肝竇，其由肝細胞、內(nèi)皮細胞和星狀細胞組成，KF在生態(tài)位（niche）中接收來自竇內(nèi)的各種信號線索。這些線索激活特定的轉錄因子，賦予這些Kupffer cell（KC）不同功能狀態(tài)。在肝竇中，KCs通過專門的受體（包括補體受體CRIg）執(zhí)行從血液中捕獲病原體的關鍵功能。肝纖維化和肝硬化是各種慢性肝病的常見終末期，導致受影響個體的大量發(fā)病率和死亡率。盡管病因不同，但進展相似，肝細胞死亡和肝竇周圍膠原沉積，導致血流重新分配到新的（shunt）和擴大的（collateral vessel）肝內(nèi)和肝外側支血管。

通過體視鏡（IVM)和多種報告小鼠模型（四氯化誘導 ），作者在疾病進展中可視化并跟蹤了肝巨噬細胞的形態(tài)和功能變化。他們發(fā)現(xiàn)，纖維化微環(huán)境極大地影響KC的狀態(tài)。IVM顯示，膠原蛋白沉積使肝血竇收縮并阻塞，而旁路血管中的血流增加。這導致KCs失去與組成維持KC狀態(tài)特征的肝實質(zhì)細胞窩的聯(lián)系。隨后KC會開始纖維化，收回偽足，下調(diào)關鍵功能膜蛋白如補體受體CRIg和TIM4，變小、變長，與星狀細胞分離。作者還發(fā)現(xiàn)，纖維化KC下調(diào)了CLEC4F和CLEC2等決定其身份的轉錄因子和表面標記物。盡管這些變化導致KC功能受損，KC狀態(tài)喪失，肝臟仍繼續(xù)充當血源性細菌的主要過濾器。

在功能上，纖維化KC的細菌捕獲能力在窄縮的肝血竇內(nèi)降低，對金黃色葡萄球菌的攝取減少。意外的是，雖然KC纖維化逐漸失能了，但是纖維化的肝臟仍保有細菌過濾功能。具體而言，IVM顯示F4/80+巨噬細胞聚集在并行血管中高效捕獲葡萄球菌，表現(xiàn)出與健康KC相似的高CRIg表達和快速酸化生物顆粒的能力。

這些“類Kupffer細胞集群（Kupffer cell-like syncytia）”包括多核巨細胞等成分，具有共享的細胞膜。作者使用TEM觀察到，這是一群融合的細胞，而非單個多核細胞。雖然在功能上類似KC，但此細胞群表達單核細胞標記物Ms4a3，即髓系來源。此外，該細胞群僅在纖維化的肝臟中出現(xiàn)，在正常肝臟、脾臟等器官中沒有。

然后作者用一系列敲除小鼠證明，微生物群和MyD88信號傳導對單核細胞募集和syncytia形成是必需的。CD44是招募單核細胞所必需，而CD36是募集后細胞融合所需的關鍵分子。而在臨床數(shù)據(jù)中，在不同病因肝硬化的人肝組織的肝血竇內(nèi)也發(fā)現(xiàn)有多核CRIg巨噬細胞syncytia。

總之，作者認為纖維化重塑破壞了專門的生態(tài)位，導致KC去分化。然后作為代償補充，單核細胞被募集到有灌流的血管內(nèi)，形成融合的類Kupffer細胞集群（Kupffer cell-like syncytia），恢復了KC所失去的細菌過濾能力。在纖維化病程中，這種適應機制維持了免疫功能，可能代表了一種保護宿主免受慢性肝損傷的進化策略。

原始文獻：

Peiseler M, Araujo David B, Zindel J, et al. Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver. Science. 2023;381(6662):eabq5202. doi:10.1126/science.abq5202