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針對腫瘤的單克隆抗體療法在很大程度上是通過觸發(fā)巨噬細胞吞噬癌細胞來驅(qū)動癌細胞的清除。然而，癌細胞逃避吞噬作用的機制尚不完全清楚。近日，來自美國的科學家團隊在《Nature》雜志發(fā)表題為“Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis”的文章，詳細探討了癌細胞逃避吞噬作用的機制。

本研究中作者開發(fā)了一個平臺，利用互補的全基因組CRISPR敲除在癌細胞和巨噬細胞中的過表達篩選，對阻礙抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）的因素進行無偏差鑒定。在癌細胞中，除了CD47等已知因子外，還發(fā)現(xiàn)了許多對ADCP易感性的調(diào)節(jié)因子，包括脂肪細胞質(zhì)膜相關(guān)蛋白（APMAP）。作者發(fā)現(xiàn)，APMAP的缺失與腫瘤抗原靶向單克隆抗體和阻斷CD47的單克隆抗體協(xié)同作用相關(guān)，在廣泛的癌癥細胞類型中，包括那些對ADCP具有耐藥性的細胞，吞噬功能顯著增加。此外，APMAP缺失與幾種不同的腫瘤靶向單克隆抗體有協(xié)同作用，抑制小鼠腫瘤生長。利用巨噬細胞中的全基因組反篩選，發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體GPR84介導(dǎo)APMAP缺陷癌細胞的增強的吞噬作用。這項工作揭示了一種對抗體驅(qū)動的吞噬作用敏感的癌癥內(nèi)在調(diào)節(jié)因子，更廣泛地說，擴展了人們對癌癥抵抗巨噬細胞吞噬作用機制的認識。

研究結(jié)果亮點：

1、研究表明APMAP的缺失與腫瘤抗原靶向單克隆抗體和阻斷CD47的單克隆抗體協(xié)同作用相關(guān)。

2、本研究利用巨噬細胞中的全基因組反篩選，發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體GPR84介導(dǎo)APMAP缺陷癌細胞的增強的吞噬作用。

3、這項工作揭示了一種對抗體驅(qū)動的吞噬作用敏感的癌癥內(nèi)在調(diào)節(jié)因子，擴展了人們對癌癥抵抗巨噬細胞吞噬作用機制的認識。

單克隆抗體療法被描述為癌癥治療中的“魔彈”，因為原則上，它們可以通過巨噬細胞自定義清除癌細胞，而巨噬細胞在大多數(shù)腫瘤中都很豐富。然而，腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞的吞噬活性低下以及癌細胞表達抗吞噬因子仍然是實現(xiàn)單克隆抗體治療在多種癌癥治療中的應(yīng)用前景的關(guān)鍵障礙。本研究中作者開發(fā)了一種功能基因組學方法，通過在癌細胞和巨噬細胞中進行ADCP調(diào)節(jié)因子的互補全基因組篩查來研究腫瘤與巨噬細胞的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)了大量增強或抑制ADCP的基因，這有助于闡明巨噬細胞與腫瘤相互作用的基本生物學，并可能有助于確定新的潛在治療靶點。

參考文獻：

Kamber, R.A., Nishiga, Y., Morton, B. et al. Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis. Nature 597, 549–554 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03879-4