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巨噬細(xì)胞被認(rèn)為促進(jìn)慢性炎癥性疾病的發(fā)生，如Ⅰ型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。然而，巨噬細(xì)胞在炎性關(guān)節(jié)病中的確切起源和作用機(jī)制仍不清楚。來自德國(guó)的Gerhard Kronke教授在《Nature》上發(fā)表了研究題為“Locally renewing resident synovial macrophages provide a protective barrier for the joint”的最新成果，研究發(fā)現(xiàn)了一組在關(guān)節(jié)滑膜襯里層（synovial lining）的CX3CR1+組織定居巨噬細(xì)胞（CX3CR1+ lining macrophages，CX3CR1+滑膜襯里層巨噬細(xì)胞）可通過緊密連接構(gòu)成動(dòng)態(tài)的類膜結(jié)構(gòu)，形成免疫屏障，從而限制炎癥反應(yīng)。

關(guān)節(jié)中的屏障巨噬細(xì)胞。 Culemann等人研究了小鼠和人類關(guān)節(jié)中稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞。關(guān)節(jié)由稱為滑膜的組織包圍，該組織由稱為襯里和襯里層的細(xì)胞層形成。作者發(fā)現(xiàn)某些巨噬細(xì)胞形成一個(gè)細(xì)胞層，保護(hù)關(guān)節(jié)免受與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥性免疫細(xì)胞對(duì)骨和軟骨的攻擊。該屏障形成在襯里層中，與稱為成纖維細(xì)胞的細(xì)胞層相鄰。形成屏障的巨噬細(xì)胞表達(dá)與一種稱為上皮細(xì)胞的屏障形成細(xì)胞相關(guān)的蛋白質(zhì)，并且這些蛋白質(zhì)形成稱為緊密連接的結(jié)構(gòu)，其將細(xì)胞“密封”在一起。形成屏障的巨噬細(xì)胞來自一種稱為間質(zhì)巨噬細(xì)胞的巨噬細(xì)胞，其存在于下襯層中。相比之下，非定居巨噬細(xì)胞從血管進(jìn)入關(guān)節(jié)。這些可以驅(qū)動(dòng)炎癥的細(xì)胞來自稱為單核細(xì)胞的免疫細(xì)胞。

在該研究中，研究人員使用fate-mapping方法結(jié)合三維光片熒光顯微鏡和單細(xì)胞RNA測(cè)序?qū)】岛桶l(fā)炎關(guān)節(jié)中的巨噬細(xì)胞的組成、起源和分化進(jìn)行了一個(gè)全面的時(shí)空分析，并研究這些巨噬細(xì)胞在關(guān)節(jié)炎中的作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)由CX3CR1+組織定居巨噬細(xì)胞組成的動(dòng)態(tài)膜樣結(jié)構(gòu)在滑膜襯里形成一個(gè)內(nèi)部免疫屏障，并在物理上隔離關(guān)節(jié)。這些形成屏障的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出上皮細(xì)胞特有的特征，并通過嵌入滑膜組織的局部增殖的CX3CR1-單核細(xì)胞庫(kù)維持其數(shù)量。與招募的單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞不同，這些上皮樣CX3CR1+襯里巨噬細(xì)胞為關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)構(gòu)提供一個(gè)緊密連接介導(dǎo)的屏障，從而限制炎癥反應(yīng)。

示意圖上部：定居滑膜CX3CR1 +內(nèi)襯巨噬細(xì)胞的假定起源的方案，其不斷從增殖組織居住的CX3CR1-MHCII +間質(zhì)巨噬細(xì)胞重新填充。 示意圖下部：緊密連接形成的駐留內(nèi)層巨噬細(xì)胞形成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的保護(hù)屏障，所述關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)在關(guān)節(jié)炎期間崩解，使得炎性骨髓細(xì)胞浸潤(rùn)。

該研究的數(shù)據(jù)揭示了滑膜巨噬細(xì)胞間一個(gè)意想不到的功能多樣化。這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)提高了臨床策略可能被開發(fā)用于成纖維細(xì)胞亞群的選擇性耗竭，靶向置換或功能轉(zhuǎn)化的可能性。 這種方法有朝一日可能不僅可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，還可用于治療多種慢性炎癥性疾病。

原始文獻(xiàn)：

Gerhard Kronke et al. Locally renewing resident synovial macrophages provide a protective barrier for the joint. Nature. DOI https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1471-1