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三陰性乳腺癌（TNBC）一直是醫(yī)學(xué)界難以對(duì)抗的腫瘤之一。由于腫瘤表面雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)均為陰性，所以患有該種乳腺癌的患者難以從常規(guī)的內(nèi)分泌治療和分子靶向治療中獲益，所以目前臨床主要依賴(lài)于化療。而在近期的研究中，Aurélie S. Cazet等人將目光轉(zhuǎn)向三陰性乳腺癌腫瘤的基質(zhì)細(xì)胞，努力探索出利用靶向腫瘤基質(zhì)來(lái)控制該腫瘤的進(jìn)展，其最新的研究成果發(fā)表于7月24日的《Nature Medicine》。

為何三陰性乳腺癌難以治療？

乳腺癌分為多種亞型，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)均為陰性的一種乳腺癌。

大多數(shù)患者的乳腺癌，是由于人體內(nèi)的ER和PR過(guò)度表達(dá)（呈陽(yáng)性）引起的。如果明確了乳腺癌是由于這兩個(gè)受體陽(yáng)性所致，可以通過(guò)常用的治療方法如內(nèi)分泌治療或靶向藥物來(lái)應(yīng)對(duì)，預(yù)后效果也不錯(cuò)。

與其它類(lèi)型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療和分子靶向治療均無(wú)效。目前對(duì)三陰性乳腺癌治療手段比較單一，主要依靠化療，而且容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

腫瘤細(xì)胞重塑基質(zhì)的關(guān)鍵-Hedgehog通路

Aurélie S. Cazet領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌小鼠模型中，腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生名為Hedgehog的配體，而該配體被腫瘤細(xì)胞周?chē)哪[瘤相關(guān)性成纖維細(xì)胞（CAF）所識(shí)別，在Hedgehog分子的刺激下，腫瘤相關(guān)性成纖維細(xì)胞（CAF）表達(dá)FGF5分子同時(shí)促進(jìn)CAF產(chǎn)生大量的膠原纖維。

該研究團(tuán)隊(duì)證明在Hedgehog信號(hào)通路的刺激下，腫瘤相關(guān)性成纖維細(xì)胞（CAF）所產(chǎn)生的FGF5分子及大量的膠原纖維更加有利于抗化療腫瘤干細(xì)胞的定植與表型。同時(shí)，在該信號(hào)通路的刺激下所產(chǎn)生的分子也可以促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞（CSC）的可塑性產(chǎn)生。

簡(jiǎn)單說(shuō)，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生Hedgehog信號(hào)通路可以誘導(dǎo)腫瘤基質(zhì)產(chǎn)生“化學(xué)抗性生態(tài)位”，有利于抗化療腫瘤細(xì)胞的定植與擴(kuò)增。因此，是否就這一信號(hào)通路進(jìn)行靶向治療呢？該團(tuán)隊(duì)也給出了答案。

靶向基質(zhì)重塑助理抗TNBC

SMOi抑制劑- Vismodegib和Sonidegib可以用來(lái)中斷Hedgehog信號(hào)通路的信號(hào)下傳。于是Aurélie S. Cazet及其研究團(tuán)隊(duì)使用SMOi抑制劑對(duì)三陰性乳腺癌患者進(jìn)行治療，并觀測(cè)其腫瘤基質(zhì)重塑的程度及其相關(guān)分子的表達(dá)程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在SMOi抑制劑處理后，患者的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物顯著降低，同時(shí)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)多西紫杉醇的敏感性。在I期臨床試驗(yàn)EDALINE中，12名患有轉(zhuǎn)移性TNBC的患者中的3名從SMOi Sonidegib和多西紫杉醇化療的聯(lián)合治療中獲益。

該研究的意義在于闡明了三陰性乳腺癌Hedgehog信號(hào)通路的效應(yīng)細(xì)胞及其效應(yīng)分子，并證明靶向該信號(hào)通路可使患者獲益，大大降低腫瘤轉(zhuǎn)移情況。同時(shí)，也為其他研究者提供了新的科研思路，在關(guān)注腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也應(yīng)該聚焦于腫瘤微環(huán)境。