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吉西他濱(Gemcitabine)為一種胞嘧啶核苷衍生物，為嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥物。其進(jìn)入人體內(nèi)后由脫氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝。其主要代謝物在細(xì)胞內(nèi)摻入DNA，主要作用于G1/S期。在臨床上，對(duì)多種實(shí)體腫瘤有效。

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma ，PDAC）是常見(jiàn)的一種胰腺癌的類(lèi)型。遺憾的是，PDAC是一種治療方案很少的侵襲性癌癥。目前，手術(shù)切除仍是唯一可靠的 PDAC 治療方案。然而，僅有 15-20% 的患者適合進(jìn)行局部病灶切除。

臨床上，吉西他濱是胰腺癌患者在晚期使用氟尿嘧啶類(lèi)失敗后的二線(xiàn)抗腫瘤藥物。吉西他濱通過(guò)終止DNA復(fù)制來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）因其對(duì)吉西他濱的耐藥性而聞名，最近研究顯示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）有助于吉西他濱耐藥;然而，這一過(guò)程的確切機(jī)制仍不清楚。

最近來(lái)自以色列Rambam醫(yī)學(xué)中心的研究人員對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌抵抗抗腫瘤藥物吉西他濱的機(jī)制進(jìn)行了深入研究，并將相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)一個(gè)胰腺導(dǎo)管腺癌的基因小鼠模型和電鏡分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌外泌體與腫瘤微環(huán)境交流，并且這些外泌體能夠被癌細(xì)胞特異性捕獲內(nèi)化。研究人員將合成的dsDNA轉(zhuǎn)入小鼠腹膜巨噬細(xì)胞中，再將細(xì)胞注射到胰腺導(dǎo)管腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)原位腫瘤和肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的dsDNA片段濃度比正常組織中更高。

研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞分泌的外泌體能夠顯著降低胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性，無(wú)論是在體外還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均如此。這種效應(yīng)由外泌體中的microRNA-365所介導(dǎo)，miR-365能夠通過(guò)上調(diào)癌細(xì)胞內(nèi)三磷酸核苷酸的水平，誘導(dǎo)胞苷脫氨酶的表達(dá)，抵抗吉西他濱的作用。研究結(jié)果也證實(shí)miR-365能夠誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管腺癌荷瘤小鼠抵抗吉西他濱的治療作用，而miR-365的拮抗劑則可以恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。研究人員還發(fā)現(xiàn)缺失Rab27 a/b的小鼠無(wú)法分泌外泌體，因此對(duì)吉西他濱的應(yīng)答顯著好于野生型小鼠。

綜上所述，這些結(jié)果表明巨噬細(xì)胞分泌的外泌體是胰腺導(dǎo)管腺癌抵抗吉西他濱的關(guān)鍵因素，阻斷miR-365的作用可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的應(yīng)答。

原始文獻(xiàn)鏈接：Yoav Binenbaum, et al. Transfer of miRNA in macrophages-derived exosomes induces drug resistance of pancreatic adenocarcinoma.Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0124